Trabajo Práctico Virtual N° 2

Hola chicos este es un trabajo que deben presentar el Lunes 15 de Junio. Solo es una pregunta  y es la siguiente: ¿Cómo afecta al sistema inmune el déficit de IgA?
Deben presentarlo de manera individual, y espero que las respuestas sean, no solo creativas, sino además precisas.

Read More

Vacunación

     



Durante décadas han persistido muchos conceptos erróneos sobre las vacunas, debido a la poca compresión del funcionamiento de las vacunas. Acá les dejo una serie de preguntas para comprender mejor los beneficios de esta práctica. La vacunación hace más que solamente proteger a una persona; protege a comunidades enteras. Los niveles suficientes de vacunación pueden brindar protección contra enfermedades a personas de la comunidad que de otra manera estarían vulnerables.

      ¿Cómo funcionan las vacunas? ¿Funcionan contra virus y bacterias?

• Las vacunas funcionan para inducir al sistema inmunológico contra “ataques” futuros de una enfermedad en particular. Existen vacunas contra patógenos virales y bacterianos, o agentes causantes de enfermedades.
• Cuando un patógeno se introduce al cuerpo, el sistema inmunológico genera anticuerpos para tratar de combatirlo. Dependiendo de la fortaleza de la respuesta inmunológica, y la eficacia con que los anticuerpos combaten al patógeno, podría enfermarse o no.
• Sin embargo, si se enferma, algunos de los anticuerpos que se crean se quedarán como vigilantes en el cuerpo cuando ya no esté enfermo. Si en el futuro el cuerpo está expuesto al mismo patógeno, los anticuerpos lo “reconocerán” y combatirán.
• Las vacunas funcionan debido a esta función del sistema inmunológico; están formadas por una versión muerta, debilitada o parcial de un patógeno. Cuando recibe una vacuna, la versión del patógeno que ésta contenga no será lo suficientemente fuerte o abundante como para enfermarle, pero es suficiente para que su sistema inmunológico genere anticuerpos en contra del patógeno; como resultado, usted obtiene inmunidad futura contra la enfermedad sin haberse enfermado. Si se ve expuesto nuevamente ante el patógeno, su sistema inmunológico lo reconocerá y lo podrá combatir.
• Algunas vacunas contra bacterias están hechas con una forma de la bacteria misma. En otros casos, podrán estar formadas por una forma modificada de una toxina generada por la bacteria, por ejemplo, los síntomas del tétanos no se ocasionan directamente por la bacteria Clostridium tetani, sino por la tetanospasmina, una toxina generada por esa bacteria. Por lo tanto, algunas vacunas bacterianas están hechas de una versión debilitada o inactiva de la toxina que realmente produce síntomas de la enfermedad; la toxina debilitada o inactiva se llama toxoide, por ejemplo, una vacuna contra el tétanos se hace con el toxoide de la tetanospasmina.
• ¿Por qué no todas las vacunas son 100% eficaces?
• Las vacunas están diseñadas para generar una respuesta inmunológica que protegerá a la persona vacunada de exposiciones futuras a la enfermedad. Sin embargo, los sistemas inmunológicos individuales son tan diferentes que, en algunos casos, el sistema inmunológico de la persona no generará una respuesta adecuada. Como resultado, no estará protegido con eficacia después de la vacunación.
• Dicho esto, la eficacia de la mayoría de las vacunas es alta. Después de recibir la segunda dosis de la vacuna MMR (sarampión, paperas y rubéola), o la vacuna independiente contra el sarampión, un 99.7% de las personas vacunadas quedan inmunes contra el sarampión. La vacuna inactiva contra la polio ofrece un 99% de eficacia después de tres dosis. La vacuna contra la varicela tiene entre un 85 y un 90% de eficacia en la prevención de todas las infecciones contra la varicela, pero es 100% eficaz en la prevención de varicela moderada y grave.
• ¿Por qué hay tantas vacunas?
• Actualmente, el programa de inmunización infantil de EE.UU., para niños desde que nacen hasta los seis años de edad, recomienda vacunarse contra 14 enfermedades diferentes. A algunos padres de familia les preocupa que esta cifra parece elevada, particularmente porque algunas de las enfermedades vacunables son ya muy raras en Estados Unidos.
• No obstante, cada enfermedad para la cual se recomiendan vacunas puede provocar enfermedades graves o la muerte en poblaciones sin vacunar, y podrían comenzar a surgir de nuevo con rapidez si se redujeran las tasas de vacunación. En Estados Unidos han surgido brotes de paperas en años recientes, desde que disminuyeron las tasas de vacunación, con complicaciones graves y hospitalizaciones requeridas para algunos pacientes. Antes de introducir la vacuna contra Hib (Haemophilus influenzaetipo b), la meningitis Hib afectaba a más de 12,000 niños estadounidenses al año, matando a 600 y dejando a muchos otros con convulsiones, sordera y discapacidades en su desarrollo. Después de introducir la vacuna, la cantidad de muertes por Hib se redujo a menos de 10 por año.
• Cada vacuna del programa se recomienda debido a los riesgos que representa la infección en estado natural.
• ¿Es mejor la inmunidad natural que la inmunidad adquirida por las vacunas?
• En algunos casos la inmunidad natural dura más que la inmunidad obtenida por la vacuna. Sin embargo, los riesgos de la infección natural sobrepasan los riesgos que implica cada vacuna recomendada. Por ejemplo, la infección por sarampión silvestre provoca encefalitis (inflamación del cerebro) en una de cada 1,000 personas infectadas; en general, la infección por sarampión mata a dos de cada 1,000 personas infectadas. En contraste, la vacuna conjugada MMR (sarampión, paperas y rubéola) tiene como resultado una reacción alérgica grave en solo una de cada millón de personas vacunadas, al mismo tiempo que previene la infección por sarampión. Los beneficios de la inmunidad adquirida por la vacuna superan considerablemente los riesgos graves de la infección natural.
• Además, las vacunas contra Hib (Haemophilus influenzae tipo b) y tétanos en realidad brindan una protección más eficaz que la infección natural.
• ¿Por qué algunas vacunas requieren refuerzos?
• No se ha entendido del todo por qué la duración de la inmunidad adquirida varía con las diferentes vacunas; algunas ofrecen inmunidad a largo plazo sólo con una dosis, mientras que otras requieren refuerzos para mantener la inmunidad. Las investigaciones recientes han sugerido que la persistencia de la inmunidad contra una enfermedad en particular podría depender de la velocidad típica que tiene el avance de la enfermedad en el cuerpo. Si una enfermedad avanza con mucha rapidez, la respuesta de la memoria del sistema inmunológico (es decir, los “anticuerpos guardianes” generados después de una infección o vacunación previa) tal vez no sea lo suficientemente rápida como para prevenir la infección, a menos que se le haya “recordado” la enfermedad hace relativamente poco tiempo, y por ello esté percatado de ella. Los refuerzos sirven de “recordatorio” al sistema inmunológico.
• Se siguen haciendo investigaciones sobre la persistencia de la inmunidad generada por las vacunas.
• Me invitaron a una fiesta para contagiar la varicela. ¿Sería mejor que mi hijo se enfermara de varicela de esta manera? ¿Por qué nos vacunamos contra una enfermedad leve como la varicela?
• Por lo general, la idea de “fiestas de varicela” está vinculada a la percepción de la varicela como una enfermedad inofensiva. Sin embargo, antes de que se tuviera disponible la vacuna contra la varicela, en Estados Unidos las infecciones por varicela causaban 10,000 hospitalizaciones y provocaban más de 100 muertes al año. Exponer a un niño a la varicela silvestre lo pone en riesgo de padecer un caso grave de la enfermedad.
• Incluso los casos poco complicados de varicela ocasionan que los niños pierdan una semana o más de clases, y que alguien falte al trabajo para cuidar al niño enfermo. La infección natural significa también un riesgo de infectar a otros: aunque una vacunación exitosa protege a un niño contra la varicela sin este riesgo, los niños infectados con la varicela son contagiosos de manera natural, pueden contagiar la enfermedad a otras personas: no sólo a otros niños, sino también a adultos, quienes tienen un mayor riesgo de complicaciones por la enfermedad.
• Mientras tanto, la vacuna contra la varicela previene habitualmente contra una infección futura por la enfermedad. En casos raros, donde la persona no desarrolla una protección adecuada por la vacuna para prevenir una infección a futuro, comúnmente la infección por varicela es leve, tiene menos síntomas y termina más pronto que la infección natural (no obstante, la gente con esta forma leve es contagiosa, y se debe tener cuidado de no exponer a otros al virus).
• ¿Podemos contraer una enfermedad supuestamente prevenida por la vacuna? ¿Y por qué algunas vacunas tienen patógenos vivos, pero otras patógenos muertos?
• En cuanto a por qué algunas vacunas contienen patógenos vivos y otras patógenos muertos, las razones varían según la enfermedad. Sin embargo, en general, las vacunas vivas atenuadas generan una inmunidad más duradera que las vacunas muertas. Por lo tanto, es más probable que las vacunas muertas requieran refuerzos para mantener la inmunidad. No obstante, las vacunas muertas también tienden a ser más estables para fines de almacenamiento, y no pueden provocar la enfermedad. La comunidad médica debe tomar en cuenta las ventajas y desventajas al decidir el criterio que se va a emplear contra una enfermedad en particular.
• Es importante señalar que las vacunas atenuadas pueden provocar problemas graves en personas con sistemas inmunológicos debilitados, como en los pacientes con cáncer. Estas personas podrían recibir una forma muerta de la vacuna, si la hubiera disponible. De no ser así, los médicos podrían recomendarles que no se vacunen. En estos casos, las personas dependen de la inmunidad colectiva para protegerse.
• Las vacunas vivas atenuadas (o debilitadas) en teoría pueden provocar la enfermedad, porque todavía es posible que se repliquen (aunque no bien) o que muten, lo cual puede tener como resultado una forma virulenta del patógeno. Sin embargo, están diseñadas tomando esto en cuenta y se atenúan para minimizar esta posibilidad. La reversión a una forma virulenta es un problema en algunas formas de la vacuna oral contra la polio (OPV, por sus siglas en inglés), y por eso en Estados Unidos actualmente sólo se usa la forma inactiva (IPV).
• Las vacunas que se producen con versiones muertas de los patógenos (o con solo una parte del patógeno) no pueden provocar la enfermedad, cuando una persona recibe este tipo de vacuna, es imposible que contraiga la enfermedad.
• ¿Los sistemas inmunológicos de los bebés pueden soportar tantas vacunas?
• Sí. Los estudios demuestran que los sistemas inmunológicos de los bebés pueden recibir muchas vacunas a la vez, más que la cantidad que se recomienda actualmente. El programa de inmunización se basa en la capacidad que tienen los bebés para generar respuestas inmunológicas, y en el riesgo a contraer ciertas enfermedades. Por ejemplo, la inmunidad que le transmite la madre al bebé al nacer solamente es temporal, y usualmente no incluye inmunidad contra polio, hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b y otras enfermedades que se pueden prevenir con las vacunas.
• ¿Qué es la inmunidad colectiva? ¿Es real? ¿Funciona?
• La comunidad colectiva, conocida también como inmunidad comunitaria, se refiere a la protección que se ofrece a todas las personas que forman parte de una comunidad, gracias a las altas tasas de vacunación. Cuando un número suficiente de personas se vacuna contra una enfermedad, es difícil que ésta adquiera fuerza dentro de la comunidad, lo cual tiene como consecuencia un tipo de protección para quienes no pueden recibir vacunas (como los recién nacidos y las personas con enfermedades crónicas), y se reduce la posibilidad de un brote que pudiera exponerlos a la enfermedad.
• ¿Por qué la alergia al huevo es una contraindicación para recibir algunas vacunas?
• Algunas vacunas, que incluyen a la mayoría de las vacunas contra la influenza, se cultivan en huevos de pollo. Durante el proceso para crear la vacuna se extrae la mayor parte de la proteína del huevo, pero hay inquietudes sobre las posibles reacciones alérgicas que podría generar una vacuna a las personas que son alérgicas al huevo.
• Un informe reciente descubrió que la mayoría de los niños alérgicos al huevo que recibían una vacuna contra la influencia no tuvo reacciones adversas; aproximadamente 5% de los niños en el grupo de estudio desarrolló reacciones relativamente leves como urticaria, la mayoría de las cuales se resolvió sin necesidad de tratamiento. Se realizan investigaciones adicionales para estudiar más a fondo esta situación.
• En la mayoría de los casos, sólo a personas con una alergia grave al huevo (que ponga en peligro la vida) se les recomienda que no reciban vacunas basadas en huevos. Su médico puede proporcionarle información específica.
• La gente dice que las vacunas están relacionadas con problemas de salud a largo plazo como esclerosis múltiple, diabetes y autismo, ¿es verdad?
• Todas las vacunas tienen posibles efectos secundarios. Sin embargo, la mayoría son leves y temporales. Los efectos adversos de las vacunas se vigilan cuidadosamente a través de varios sistemas de información que no han corroborado estas afirmaciones.
• ¿Contienen las vacunas tejido de fetos abortados?
• El virus de la vacuna contra la rubéola, que se incluye en la inyección de MMR (sarampión, paperas y rubéola), se cultiva usando líneas celulares humanas. Algunas de estas líneas celulares se iniciaron con tejido fetal obtenido en la década de 1960 a partir de abortos legales. No se requiere tejido fetal nuevo para generar la vacuna contra la rubéola.
• ¿Por qué no podemos erradicar otras enfermedades, como lo hicimos con la viruela?
• En teoría, casi cualquier enfermedad infecciosa para la cual exista una vacuna eficaz debería ser erradicable. Con un grado suficiente de niveles de vacunación y coordinación entre organizaciones de salud pública, se puede prevenir que una enfermedad adquiera fuerza en cualquier parte; tarde o temprano, sin nadie a quien infectar, debe desaparecer (una excepción notoria es el tétanos, que es infecciosa, pero no contagiosa, y la ocasiona una bacteria que se encuentra normalmente en heces de animales, entre otros lugares. Por lo tanto, el tétanos no se podría erradicar sin eliminar totalmente del planeta a la bacteria Clostridium tetani.)
• Sin embargo, la viruela es poco común en el conjunto de características que la hicieron susceptible a la erradicación. A diferencia de muchas otras enfermedades infecciosas, la viruela no tiene reservorio animal. Es decir, no se puede “esconder” en una población animal y resurgir para infectar a humanos, aunque algunas enfermedades pueden hacer justamente eso (por ejemplo, la fiebre amarilla puede infectar a algunos primates; si un mosquito pica a un primate infectado, puede transmitir el virus a los humanos).
• Otro obstáculo para la erradicación de muchas enfermedades infecciosas está en la evidencia física. La gente con viruela era sumamente notoria, las erupciones en la piel de la viruela se reconocían fácilmente, así que los casos nuevos se podían detectar con rapidez. Los esfuerzos de vacunación se pueden enfocar en la ubicación de los casos y la exposición potencial a otras personas. En contraste, la poliomielitis nogenera síntomas visibles aproximadamente en un 90% de las personas que portan la enfermedad. Como resultado, rastrear la propagación del virus de la polio es sumamente difícil, lo cual hace que sea un objetivo difícil para la erradicación.
• Tal vez lo más importante es que, por lo general, los pacientes con viruela no alcanzan su nivel más alto de inefectividad (es decir, su capacidad de infectar a otros) hasta después de que aparecen las erupciones en la piel. Como resultado, una acción rápida para poner en cuarentena a las personas infectadas cuando brotaban las erupciones en la piel, dejaba, por lo general, bastante tiempo para vacunar a alguien que ya había sido expuesto, y prevenir exposiciones adicionales. Muchas enfermedades infecciosas no permiten este tipo de tiempo de reacción; por ejemplo, los pacientes con sarampión pueden ser infecciosos hasta cuatro días antes de que aparezcan las erupciones en la piel del sarampión. Como resultado, pueden contagiar el virus a muchas, muchas otras personas antes de que alguien se entere siquiera que ha sido infectado.
• Mucha gente todavía piensa que es posible erradicar ciertas enfermedades. Se hacen esfuerzos continuos para erradicar la poliomielitis y la dracontiasis (infección por el gusano de Guinea), y ambas se han eliminado en muchas regiones, pero siguen siendo endémicas en varios países. Mientras tanto, en 2008, el Equipo Operativo Internacional del Centro Carter para la Erradicación de Enfermedades declaró que cinco enfermedades adicionales podrían ser erradicables: filariasis linfática (elefantiasis), sarampión, paperas, rubéola y teniasis.
• ¿La vacuna contra la poliomielitis está relacionada con el VIH?
• En la década de 1990 algunas críticas comenzaron a circular sobre una vacuna contra la polio debilitada y viva que se probó en África en la década de 1950, y que se vinculó con la propagación del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Quienes estaban detrás de la acusación argumentaban que se habían usado células de chimpancé para crear la vacuna, y que estaban contaminadas con un virus que les afecta en ocasiones: el Virus de la Inmunodeficiencia Símica, o VIS. También argumentaban que cuando se aplicó la vacuna a los niños de África, el VIS mutó para convertirse en virus de la inmunodeficiencia humana o VIH, que provoca el SIDA.
• Sin embargo, se demostró que las acusaciones eran falsas por diversas razones. Lo más notorio es que la vacuna contra la poliomielitis debilitada no se producía con células de chimpancé, sino con células de mono. La vacuna se probó posteriormente con una técnica que puede detectar el ADN viral (la técnica PCR, por sus siglas en inglés, que significan reacción en cadena de la polimerasa); no contenía ni VIS ni VIH.
• Los investigadores de la Universidad de Birmingham en Alabama demostraron en 2006 que aunque el VIH era de hecho un derivado del VIS, los chimpancés de Camerún que habían sido infectados con el VIS en la década de 1930 eran la fuente más probable de la epidemia de SIDA, esto sucedió décadas antes de las pruebas en África con la vacuna contra la polio debilitada.
• ¿La vacuna contra la poliomielitis está relacionada con el cáncer?
• Las vacunas contra la poliomielitis desarrolladas por Jonas Salk y Albert Sabin a mediados del siglo XX se producían a partir de células de mono. Años después, el microbiólogo Maurice Hilleman descubrió un virus de mono en ambas vacunas: el 40^oVirus de mono descubierto, al cual le llamó virus símico 40 (SV40) (la vacuna muerta de Salk, que había sido tratada con formaldehído, tenía cantidades muy pequeñas del virus; la vacuna viva de Sabin estaba intensamente contaminada). Preocupado por los posibles efectos que podría tener el virus en los humanos, Hilleman lo inyectó en hámsters, y descubrió que casi todos habían desarrollado enormes tumores cancerosos. Sin embargo, el pánico inicial ocasionado por esa situación cedió ante estudios posteriores.
• En primer lugar, los hámsters que ingirieron SV40, en lugar de que se los inyectaran no se enfermaron de cáncer. La vacuna viva de Sabin (que contenía más SV40 que la de Salk) fue aplicada oralmente. Estudios adicionales mostraron que los niños a quienes se aplicó la vacuna de Sabin no desarrollaron anticuerpos para la SV40; simplemente pasó por su sistema digestivo y nunca ocasionó infección.
• Por lo tanto, únicamente la vacuna de Salk era la única con posibles consecuencias, ya que aunque contenía muy poco SV40, se aplicaba por inyección. Estudios realizados ocho, quince y treinta años después de que las vacunas contaminadas por SV40 se habían aplicado a niños, descubrieron que tenían la misma incidencia de cáncer que los grupos no vacunados. No existen pruebas creíbles que sugieran que la SV40 provocó alguna vez cáncer en humanos.
• 
  

  Fuentes de información

  
  

  1. Vaccines: Everything You Wanted to Know about Varicella (Chickenpox) Vaccine. CDC. Acesado el 31 julio 2014.
  2. AAAAI: Egg Allergy No Bar to Flu Shot. MedPage Today. Acesado el 31 julio 2014.
  3. Disease considered as candidates for global eradication by the International Task Force for Disease Eradication. The Carter Center. Acesado el 31 julio 2014.
  4. http://www.historyofvaccines.org/

Read More

Células Natural Killer: Asesinas por Naturaleza (45)

Célula NK atacando una célula cancerosa

Las células natural killer (NK) son una tercera población de linfocitos, diferentes a los linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune innato (SII). Provienen de la médula ósea y se encuentran en la sangre y tejidos linfáticos, especialmente el bazo; se caracterizan morfológicamente por ser mayoritariamente linfocitos grandes con gránulos citoplasmáticos(1,2). Su fenotipo característico en reposo es: TCR^-,BCR^-,CD3^-,CD16⁺,CD56⁺ (tabla 1); es decir, no presentan los receptores de los linfocitos del sistema inmune específico (SIE). Son una sub-población altamente heterogénea, cuyas principales funciones son la citotoxicidad y la secreción de citoquinas(2-4). Las células NK se activan a través del contacto con células sensibles o células blanco o por la acción de mediadores solubles, principalmente citoquinas.

Citotoxicidad mediada por las células NK. La función citotóxica es la más reconocida de éstas células y la ejercen sobre diferentes tipos celulares: células tumorales, células transformadas por virus, células infectadas con bacterias y otros patógenos, lo que les confiere un amplio papel defensivo, frente a enfermedades neoplásicas e infecciosas(2,5). La citotoxicidad mediada por las células NK es de dos tipos:

a) Citotoxicidad natural, la ejercen sobre células a través de un reconocimiento aun no del todo comprendido, pero que es espontáneo y no requiere activación previa. Este tipo de citotoxicidad, es además independiente del reconocimiento antigénico mediado por los receptores específicos del antígeno presentes en los linfocitos T y B, y de los complejos mayores de histocompatibilidad (MHC) presentes en las células presentadoras del antígeno(3,6); aun cuando, como se verá a continuación, este concepto está empezando a cambiar.

b) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), que ha sido la más estudiada y es dependiente del receptor Fc de baja afinidad de inmunoglobulinas de tipo G, RFcg o CD16, el cual funciona reconociendo la fracción Fc de los anticuerpos que recubren a la célula blanco lo que les permite activarse y lisar a la célula blanco(3,6). La molécula CD56, es una molécula de adhesión cuyos ligandos o bien anticuerpos anti-CD56 no provocan la activación de éstas células. Los mecanismos utilizados para lisar a las células blanco los podemos también resumir en dos tipos: mecanismo membranolítico y mecanismo de muerte celular programada o apoptosis; generalmente en la lisis de cualquier determinada célula blanco ocurre una mezcla de los dos. El mecanismo membranolítico se caracteriza por la secreción de componentes citotóxicos de los gránulos de las células NK, post-contacto con la célula blanco, como la proteína formadora de poro o perforina, que forma poros en la superficie de la célula blanco, además se secretan granzimas, que son enzimas proteolíticas que se encuentran en los gránulos(2,3). El mecanismo de apoptosis, descrito más recientemente, se basa en la interacción principalmente de la proteína FasL, (CD95L), inducida post-contacto con la célula blanco, y Fas (CD95) que la debe expresar la célula blanco. La activación de Fas, inicia el mecanismo de apoptosis en la célula blanco(3).

Si bien la citotoxicidad natural mediada por las células NK es un hecho conocido, los mecanismos que intervienen en esta acción no lo son aún. Se han descrito muchos receptores que permiten la activación de las células NK, o sea receptores que al ser activados ponen en marcha la maquinaria citotóxica de estas células, algunos de los cuales junto a las propiedades generales de las células NK humanas aparecen en la(Tabla 1 - 3,6); sin embargo, la mayor especificidad en el reconocimiento de la célula blanco ha provenido de los receptores de inhibición de las células NK6. Estos receptores se caracterizan por interactuar con diversos tipos de complejos de histocompatibilidad clase I, MHC-I, transmitiendo una señal de inhibición de la citotoxicidad que prima sobre la activación. Esto quiere decir que si se enfrentan receptores de activación e inhibición simultáneamente, la respuesta es de inhibición de la citotoxicidad(6). Existen dos grandes familias de estos inhibidores, los de tipo lectinas, cuyo principal exponente es CD94/NKG2A y los del tipo similar a inmunoglobulinas, cuyos principales ejemplos son los denominados KIR (Killer inhibitory receptor)(6). Las células NK reconocen determinados segmentos de estos complejos y no es totalmente claro si es necesario para ello la existencia del péptido antigénico. Estos últimos resultados dan un fuerte apoyo a dos de las acciones más reconocidas de las células NK como son las actividades anti-virales y anti-neoplásicas. En ambas situaciones, y por mecanismos diferentes, puede disminuir la expresión de los MHC, es decir se remueve la señal inhibitoria, lo que deja libre la posibilidad de activación y lisis (Figura 1). Esta menor presentación antigénica por parte de las células tumorales o transformadas por virus, representa uno de sus principales mecanismos de evasión de la respuesta inmune específica.

Se ha observado además, por análisis in vitro, que muchas células tumorales expresan tipos de MHC-I que los protegen de la lisis de las células NK en base al mecanismo mencionado, situación que se está empezando a incorporar como una nueva posibilidad de evasión de la respuesta inmune(7).

FIGURA 1. La activación conjunta de receptores de activación y de inhibición de las células NK resulta en inhibición de la citotoxicidad. A.- Reconocimiento del MHC-I, por el receptor de inhibición, inhibe el mecanismo lítico protegiendo a la célula hospedera de la lisis aún cuando esté también activado el receptor de activación. B.- Si la célula blanco pierde o se altera la expresión del MHC-I, se pierde la acción inhibitoria, prevaleciendo la acción citotóxica. 

MHC-I y péptido antigénico Ligando Activador. 
Receptor de inhibición Receptor de activación.

Secreción de citoquinas. Las células NK al ser activadas secretan diferentes citoquinas al medio (Tabla 1 - 2,4,9), este mecanismo les permite participar en múltiples respuestas defensivas fisiológicas o patológicas. Se ha demostrado la existencia de dos subtipos de células NK: NK1 y NK2, que secretan diferentes patrones de citoquinas, que en algunos casos se repiten, pero que destacan en las NK1 la expresión de IFN-g y en las NK2 IL-5, lo que sugiere un posible papel diferencial en la respuesta inflamatoria innata y en sus efectos sobre la respuesta adaptativa(4).

Células NK y respuesta innata anti-infecciosa. La acción del SII, como mecanismo defensivo contra una gran variedad de microorganismos patógenos, ha ido adquiriendo un creciente interés en el último tiempo. Este mecanismo defensivo, que es previo a la participación del SIE, tiene la capacidad no sólo de iniciar la respuesta defensiva contra los microorganismos patógenos, sino que también la de guiar a la respuesta específica posterior(8,9). Son muchos los elementos participantes; células como macrófagos, neutrófilos y células NK, y los mediadores liberados por éstas células. Estos mediadores, especialmente las denominadas citoquinas innatas, producidas por el SII, son las principales encargadas de estimular la respuesta inicial y la posterior respuesta específica(8,9).

La importancia del SII radica en que aun cuando este sistema puede ser incapaz de eliminar a los patógenos, logra por un lado atenuar su proliferación y además generar las señales de peligro adecuadas que permitan la participación del SIE, y ambos en conjunto, erradicar al patógeno.

La participación anti-microbiana de las células NK, se puede resumir en sus dos principales funciones antes mencionadas:

a) Secreción de citoquinas: acción de citoquinas innatas. Aun cuando la función más característica asociada a las células NK es la citotoxicidad, en el caso de su actividad anti-microbiana resulta fundamental la función secretora de citoquinas, principalmente en respuesta a la acción estimuladora de la IL-12. La descripción y participación de la IL-12 que presenta un papel central en la inter-relación SII–SIE ha sido uno de los casos más estudiados. La molécula de IL-12 es un heterodímero de 70 kDa (p70) formado por dos cadenas polipeptídicas glicosiladas de aproximadamente 40 y 35 kDa(8). Esta conformación ya la convierte en una citoquina excepcional, pues la gran mayoría de las citoquinas son cadenas polipeptídicas únicas y de bajo peso molecular. La IL-12 es producida por células fagocíticas, células dendríticas, células de Langerhans y linfocitos B(9,20). Su producción por parte de los monocito/macrófagos y otras células presentadoras de antígeno, es fuertemente estimulada por algunos tipos de bacterias, productos bacterianos, parásitos intracelulares y virus y además por la interacción específica entre la célula presentadora del antígeno (CPA) y los linfocitos T, en que la interacción CD40–CD40L resulta esencial(9).

Entre las principales funciones de la IL-12 se pueden mencionar: i) la inducción de la síntesis de IFN-g por parte de las células NK y células T; esta acción requiere además la cooperación de otras citoquinas pro-inflamatorias innatas como IL-1ß, TNF-a, IL-15, requeridas para una óptima producción de IFN-g(8,9); el IFN-g activa a su vez a los macrófagos, permitiéndoles deshacerse de los patógenos intracelulares mediante no sólo el aumento de su actividad fagocítica y bactericida, con la mayor producción de metabolitos reactivos del oxígeno y óxido nítrico (NO), sino que también aumentando la capacidad de los macrófagos de producir IL-12, generando una muy efectiva retroalimentación positiva, (Figura 2, Etapas I y II)10. ii) La inducción de una respuesta específica de tipo T "helper" 1 (Th1); la presencia, en este caso, de IL-12 e IFN-g, durante el proceso de expansión de las células T, influye la capacidad de las células Th a diferenciarse hacia la serie Th1, que es la efectiva en la resistencia a patógenos intracelulares(8,20).

La participación de las células NK es relevante en los primeros eventos de la respuesta defensiva, y ocurre a través de la secreción de IFN-g, que como ya se mencionó provoca la activación de los macrófagos y el desarrollo preferencial de la respuesta antígeno específica mediada por los linfocitos Th1. Mientras las células NK, son inicialmente la fuente de IFN-g, esta citoquina es masivamente producida posteriormente por la respuesta inmune específica a través de los linfocitos T CD4 y CD8(8). Entre los ejemplos mejor conocidos que responden de acuerdo a este patrón, en modelos animales, se encuentran las infecciones provocadas por Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Toxoplasma gondii y el producto bacteriano lipopolisacárido (LPS)(8,9,11). Además in vitro, células sanguíneas mononucleares, que producen muy bajas cantidades de IL-12, aumentan significativamente esta producción por la estimulación bacteriana (S. aureus, preparaciones de estreptococo, como OK432, Mycobacterioum tuberculosis, Salmonella typhi) y por LPS(12,13). La IL-12 participa en la generación de la respuesta específica Th1, que son células productoras de IFN-g e IL-1, favoreciendo la inmunidad mediada por células, la activación de los macrófagos y la generación de anticuerpos opsonizantes. Los mismos monocito-macrófagos productores de las citoquinas pro-inflamatorias, producen también las citoquinas antiinflamatorias IL-10, TGF-ß e IL-6. Estas citoquinas en general atenúan la respuesta del macrófago activado, oponiéndose a la acción de las citoquinas pro-inflamatorias. El éxito por lo tanto de la respuesta inmune, dependerá del resultado del balance entre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y antiinflamatorias.

b) Citotoxicidad. La citotoxicidad natural de las células NK puede ser estimulada por diversos factores en el proceso infeccioso bacteriano. En primer lugar, por las citoquinas derivadas de los macrófagos, especialmente IL-12 y 14; además, el contacto directo con diversas bacterias puede estimular la citotoxicidad de las células NK incluso hacia células normalmente resistentes a su acción(13,15). Por otra parte, se sabe desde hace mucho tiempo que las células NK lisan más eficientemente a las células infectadas por bacterias que a sus contrapartes no infectadas. Células como fibroblastos o macrófagos infectados con Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Legionella, Salmonella(16,18), son lisados por las células NK con la consecuente liberación de los patógenos intracelulares, quedando por lo tanto expuestos a todos los mecanismos anti-microbianos extracelulares. Es muy probable entonces que durante el proceso infeccioso ocurra una acción mixta de estimulación: por un lado las citoquinas liberadas y conjuntamente la acción directa del patógeno.

Se analizará brevemente el papel de las células NK en dos patologías infecciosas importantes, como el shock séptico y algunas infecciones virales, escogidas porque los autores han participado en investigación en estos temas.

Shock séptico. Pese a que aún existen muchos vacíos en la comprensión de este síndrome, el esquema de la Figura 2, (Etapas I, II y III) aporta los elementos que permiten un análisis inicial integrado basado en el conocimiento del SII.

FIGURA 2. Esquema general de los primeros eventos de la participación de parte del sistema inmune innato en respuesta a la acción de microorganismos patógenos (Etapas I y II). Etapa I, acción de los patógenos sobre los macrófagos; Etapa II, activación y secreción de citoquinas por parte de las células del SII. La etapa III, representa la etapa final, derivada de la persistente acción de las dos etapas anteriores y la generación de diferentes mediadores endógenos causantes de daño a células y tejidos. Citoquinas y schock séptico. Este cuadro se produce a consecuencia de la complicación de una infección severa producida por diversos agentes infecciosos; en el caso de la infección bacteriana es ya un hecho establecido la participación de diversos mediadores endógenos, destacando la elevación plasmática de un gran número de citoquinas: IL-1-ß, IL-6, 8, 10, 12, 15, 18; TNF-a e IFN-g derivados de los macrófagos, linfocitos y células NK por acción bacteriana o de productos bacterianos(9,19,20). Esta participación ha sido demostrada en base a los siguientes hechos: a) la administración intravenosa de algunas de estas citoquinas, induce un cuadro similar al shock séptico en animales y humanos(19). b) La utilización de anticuerpos anti-citoquinas o de otros productos como receptores solubles para citoquinas o de antagonistas del receptor de citoquinas han dado promisorios resultados en modelos animales de sepsis en los cuales muchas variables pueden ser controladas, tales como: cepas genéticamente puras e inducción de sepsis por dosis y tiempos de respuesta controlados de bacterias o productos bacterianos; sin embargo, en la patología humana esto no ha sido posible; además de la gran variabilidad del agente causante y de la respuesta individual, los pacientes tienen patologías asociadas diferentes y tratamientos farmacológicos diferentes. En muchos casos, el cuadro de shock séptico se manifiesta con endotoxemia negativa, pues bastaría una muy baja cantidad de endotoxina unida a su proteína ligante para desarrollar la masiva respuesta observada en esta patología. De este modo la cinética de expresión de las citoquinas puede ser muy variable y por lo tanto resulta de una alta complejidad la utilización de inmunoterapia. La inmunoterapia hasta ahora utilizada se ha basado principalmente en los anticuerpos monoclonales anti-LPS y anti-TNF-a(21,22), que no han tenido un efecto significativo como tratamiento en la patología humana. c) La administración de citoquinas anti-inflamatorias como tratamiento, que también han sido utilizadas con resultados positivos en los modelos animales(19). Si bien el aumento de la secreción de la gran diversidad de citoquinas antes mencionadas es un hecho concreto, no ha sido clara la correlación entre el alza de determinadas citoquinas, la magnitud de este aumento y la gravedad del cuadro, en general el el aumento simultáneo de TNF-a, IL-1ß e IL-6 aparece como de mal pronóstico(25). Particularmente interesantes resultan también algunos modelos animales como el de la reacción de Shwartzman generalizada; se sabe en esta relación que una primera dosis intradérmica de LPS, induce la producción de IL-12, la cual estimula la producción de IFN-g, presumiblemente por células NK, permitiendo a su vez la estimulación de los macrófagos, una segunda estimulación, i.v., de LPS provoca la masiva secreción de TNF-a e IL-1ß que median los efectos letales de este tratamiento(32). Otro modelo experimental lo representa la acción conjunta únicamente de citoquinas estimuladoras, como IL-2 e IL-12 o IL-12 e IL-15, que provocan un cuadro de shock muy severo y fatal en modelos animales(33). En ambos casos, la eliminación previa de las células NK, provoca una significativa mejoría del cuadro, sugiriendo un importante papel al IFN-g u otros mediadores producidos por éstas células citotóxicas(32,33). Inmunosupresión y shock séptico: Una situación paradojal observada en el shock séptico, es por un lado la muy alta producción de citoquinas, índice de una alta actividad de la respuesta inmune innata y específica, y por otro un cuadro general de inmunosupresión. Entre las principales evidencias en relación al shock séptico y a alteraciones en la respuesta inmune se encuentran: una menor respuesta a mitógenos de los linfocitos(27), disminución de la citotoxicidad de las células NK y ausencia de respuesta de estas células a inmuno-estimuladores in vitro(28,29). Alteraciones en la citotoxicidad de las células NK son también comunes en otras situaciones severas como estrés físico o sicológico y quemaduras graves(30,31) desconociéndose en gran parte los mecanismos implicados en esta inmunosupresión. Es precisamente este fenómeno de inmunosupresión uno de los aspectos más estudiados actualmente. Las células productoras de citoquinas, especialmente los macrófagos van sufriendo una suerte de agotamiento a medida que progresa el shock séptico, su grado de activación y secreción frente a diversos estímulos in vitro demuestra una progresiva disminución de la respuesta(23). De hecho, monocitos aislados de voluntarios normales luego de exposiciones experimentales a LPS in vivo, o bien de monocitos aislados de pacientes con shock séptico provocada por gérmenes Gram negativos, tienen una reducida capacidad de secretar citoquinas pro-inflamatorias ex vivo; situación que también puede ser reproducida totalmente in vitro(23,24,26,34). Este fenómeno, en el caso del LPS que ha sido el más estudiado, se denomina tolerancia al LPS. Esta tolerancia, por lo tanto, puede provocar protección al desarrollo del shock séptico; sin embargo es una situación de alto riesgo frente a una segunda infección, por lo cual estos pacientes presentan un elevado riesgo de muerte por infecciones secundarias. Este estado "hipo-inflamatorio" derivado del shock séptico, también se ha denominado "parálisis inmunológica", indicativo de la severidad del cuadro. El fenómeno de tolerancia, puede ser explicado por una menor producción de citoquinas pro-inflamatorias, especialmente IL-12, situación que se ha observado también in vitro, en pacientes con shock séptico(26,34). Dado el papel pivotal de la IL-12 en la orquestación de la respuesta innata y adaptativa en respuesta a múltiples patógenos (Figura 2), la supresión de ésta citoquina es de una considerable significación patológica(26,34). Las acciones nocivas de niveles elevados de las citoquinas sobre diversos sistemas es también un hecho establecido y que ha sido ampliamente tratado(1). Un efecto que empieza a llamar la atención, sobre todo para explicar efectos patológicos de estos mediadores, es su acción inhibitoria y nociva sobre las células del sistema inmune propiamente tal y que podría explicar, al menos en parte, la inmunosupresión observada. Las citoquinas anti-inflamatorias IL-10 y TGF-ß, inhiben a los macrófagos, y linfocitos T; a las células NK sólo TGF-ß las inhibe, lo que apoya el efecto inmunosupresor observado(1,20,35). La persistente acción estimuladora de algunas de las citoquinas provoca en las células NK inactivación y muerte celular36; así, el efecto conjunto in vitro de IL-12 e IL-15 o IL-2 e IL-12 por ejemplo, provoca esta respuesta que finalmente permite explicar el hecho fundamental de eliminar a las células citotóxicas activadas a fin de evitar su acción sobre células normales(36). También los linfocitos T pueden sufrir activación y muerte celular, fenómeno denominado activación que induce muerte celular AIMC, en este caso la repetida estimulación antigénica, favorecida por algunas citoquinas como IL-2, provocan la muerte celular por apoptosis, se sabe además, que el mecanismo de acción depende de la expresión de FasL (CD95L) en los linfocitos T1. Por lo tanto, las situaciones de activación de la respuesta inmune en general puede conducir a la alteración funcional o a la muerte celular; es decir, fenómenos descritos en el shock séptico y que nos permiten por lo menos dar una explicación de la inmunosupresión observada. Infecciones virales: La función y respuesta de las células NK se ha evaluado en el contexto de un amplio rango de infecciones virales. En general la respuesta a la infección viral por parte de las células NK es muy similar a la descrita para la infección bacteriana. Citotoxicidad y acción de citoquinas. Las células NK lisan más eficientemente a células infectadas y se activan por citoquinas liberadas por células infectadas(5). En la mayoría de los casos, se ha observado, a nivel experimental, un aumento de la actividad citolítica NK y de la producción de IFN-g dentro de las primeras horas o días en el caso de la infecciones primarias, mientras que las respuestas inmunes adaptativas son de más lenta aparición. La respuesta inicial de secreción de citoquinas es un hecho relevante en el inicio de la respuesta a la infección viral, si bien algunos virus responden generando IL-12 y la producción de IFN-g (Figura 2). La generación de IFNa/ß y otras citoquinas es también relevante en la estimulación de la citotoxicidad mediada por estas células. Inclusive el aumento de IFNa/ß puede inhibir la producción de IL-125. Recientemente en base a estudios in vitro se ha demostrado la importante participación de IL-15 como respuesta de los linfocitos sanguíneos periféricos a la infección por diversos tipos de virus, como herpes (HHV-6, HHV-7, HSV, EBV), virus respiratorio sincicial, virus de la estomatitis vesicular, virus influenza, reovirus y virus Sendai). En todos estos casos hay una significativa estimulación de la citotoxicidad de las células NK en respuesta a la IL-15. Esta citoquina la producirían principalmente los monocitos(44). El uso de modelos animales deficientes en células NK ha sido muy útil en el estudio del rol de éstas células en la defensa inmune contra múltiples agentes virales. Los estudios en humanos sugieren un rol vital de las células NK en la defensa del individuo contra el virus de inmunodeficiencia humana, herpesvirus, virus de hepatitis B y C, y otros virus. Se ha descrito un paciente que tenía una deficiencia relativamente selectiva de células NK, el cual sufrió infecciones virales secuencialmente con virus varicela zoster, luego citomegalovirus, luego virus herpex simplex(37). Por otra parte, diversas infecciones virales se han asociado con defectos inmunológicos transitorios o persistentes que involucran a las células NK. Así, por ejemplo, es conocido que post-sarampión se produce un estado transitorio de inmunosupresión que afecta principalmente a las células T, pero también esta infección viral puede anular la actividad funcional de las células NK(38). En sujetos con infección crónica por virus de Epstein Barr se han descrito defectos persistentes de la función de células NK, asociados a otros defectos inmunológicos, constituyendo este un buen ejemplo de una inmunodeficiencia secundaria causada por una infección viral(39). En la infección por citomegalovirus, se ha comunicado que algunos sujetos pueden tener números elevados de células NK circulantes, con actividad supresora in vitro(40). Recientemente, se ha descubierto que el virus herpes humano 6, agente causal de la roséola, infecta directamente las células NK, lo cual sugiere que en estos casos el virus puede suprimir el sistema inmune de manera significativa a través de este mecanismo(41). El rol de las células NK en la defensa contra el VIH-1 ha sido controvertido. Varios autores han demostrado una actividad citolítica natural deficiente en pacientes con SIDA y usualmente normal en pacientes portadores asintomáticos del VIH-1(42). En resumen, las células NK tienen un papel importante en la defensa anti-infecciosa a través de sus dos principales funciones, la citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Este último aspecto aparece como el más relevante en la interacción del sistema innato con el sistema inmune específico. REFERENCIAS 1. Abbas A, Lichtman A, Pober J. En: Cellular and Molecular Immunology, W.Saunders & Company 1997; 213-30, 249-77, 278-96.         2. Trinchieri G. Biology of natural killer cells. Adv Immunol 1989; 47: 187-375.        3. Leibson P. Signal transduction during natural killer cell activation: Inside the mind of a killer. Immunity 1997; 6: 655-61.       4. Peritt D, Robertson S, Gri G, Showe L, Aste-Amezaga M, Trinchieri G. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets. J Immunol 1999; 161: 5821-4.       5. Biron C, Nguyen K, Pien G, Cousens L, Salazar-Mather T. Natural killer cells in anti-viral defense: Function and regulation by innate cytokines. Ann Rev Immunol 1999; 17: 189-220.         6. Lanier L. Natural killer cell receptors. Ann Rev Immunol 1998; 16: 359-93.        7. Paul P, Rouass-Freiss N, Khalil-Daher Y, Moreau P, Riteau B, Le Gal F et al. HLA-G expression in melanoma: a way for tumor cells to escape from immunosurveillance. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 4510-5.       8. Trinchieri G, Scott P. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions. Res Immunol 1995; 146: 423-31.        9. Mosser D, Karp C. Receptor mediated subversion of macrophage cytokine production by intracellular pathogens. Curr Opin Immunol 1999; 11: 406-11.       10. Kubin M, Chow JM, Trinchieri G. Differential regulation of interleukin-12, tumor necrosis factor-a, and IL-1ß production in human mieloid leukemia cell lines and peripheral blood mononuclear cells. Blood 1994; 83: 1847-55.        11. Wysocka M, Kubin L, Vieira Q, Ozmen L, Garotta G, Scott P et al. Interleukin-12 is required for interferon gproduction and lethality in lipopolysaccharide-induced shock in mice. Eur J Immunol 1995; 25: 672-6.        12. D’Andrea A, Rengaraju M, Valiante M, Chehimi J, Kubin M, Aste-Amezaga M et al. Production of natural killer cell stimulatory factor (NKSF/IL-12) by peripheral blood mononuclear cells. J Exp Med 1992; 176: 1387-98.       13. Puente J, Blanco L, Montoya M, Miranda D, Vines E, Contreras Y et al. Effect of Salmonella typhi wild type and O-antigen mutants on human natural killer cell activity. Int J Immunopharmacol 2000; 22: 355-64.        14. Naume B, Espevik T. Immunoregulatory effects of cytokines on natural killer cells. Scand J Immunol 1994; 40: 128-34.         15. Miranda D, Puente J, Blanco L, Wolf M, Mosnaim A. In vitro effect of bacterial lipopolysaccharide on the cytotoxicity of human natural killer cells. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1998; 100: 3-14.        16. Nencioni L, Villa L, Boraschi D, Berti B, Tagliabue A. Natural and antibody-dependent cell mediated activity against Salmonella typhimurium by peripheral and intestinal lymphoid cells in mice. J Immunol 1983; 130: 903-7.        17. Blanchard D, Stewart W, Klein T, Friedman H, Djeu J. Cytolytic activity of human peripheral blood leukocytes against Legionella pneumophila infected monocytes: characterization of the effector cells and augmentation by interleukin-2. J Immunol 1987; 139: 551-6.         18. Gregory S, Jiang X, Wing E. Lymphokine-activated killer cells lyze Listeria-infected hepatocytes and produce elevated quantities of interferon-g. J Infect Dis 1996; 174: 1073-9.        19. Hack E, Aarden L, Thus L. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997; 66: 101-95.        20. Trinchieri G. Cytokines acting on or secreted by macrophages during intracellular infection (IL-10, IL-12, IFN-g). Curr Opin Immunol 1997; 9: 17-23.         21. Wortel C, Von Der Molen M, Van Daventer S, Sprung C, Jastremki M et al. Effectiveness of a human monoclonal anti-endotoxin antibody (HA-1A) in Gram negative sepsis: relation to endotoxin and cytokine levels.J Infect Dis 1992; 166: 1367-74.        22. Abraham E, Anzueto A, Gutiérrez G, Tassler S, San Pedro G et al. Double-blind randomized controlled trial of Monoclonal Ab to human tumor necrosis factor alpha in treatment of septic shock. NORASEPET II Study Group. Lancet 1998; 351: 929-33.       23. Volk H, Thieme M, Ruppe U, Heyms S, Docke W, Manger D et al. Alterations in function and phenotype of monocytes from patients with septic disease: predictive value and new therapeuetic strategies. En: Faist E, Meakins JL, eds. Host defense dysfunction in trauma, shock and sepsis. Berlin, Springer 1993; 246-71.        24. Granowitz E, Porat R, Mier J, Orencole S, Kaplanski G, Lynch E et al. Intravenous endotoxin supresses the cytokine response of peripheral blood mononuclear cells of healthy humans. J Immunol 1993; 151: 1637-45.        25. Damas P, Ledoux D, Nijs M, Vrinds Y, De Groote D, Franchimont P. Cytokine serum levels during severe sepsis in humans: IL-6 as a marker of severity. Ann Surg 1992; 216: 356-62.        26. Karp C, Wysocka M, Ma X, Marovich X, Factor R, Nutman T et al. Potent suppression of IL-12 production from monocytes and dendritic cells during endotoxin tolerance. Eur J Immunol 1998; 28: 3128-36.        27. Keane R, Birmingham W, Shatey C, Winchurch R, Munster A. Prediction of sepsis in the multitraumatic patient by assay of lymphocyte responsiveness. Surg Gynecol Obstet 1983; 156: 163-7.        28. Maturana P, Puente J, Miranda D, Sepúlveda C, Wolf M, Mosnaim A. Natural killer cell activity in patients with septic shock. J Crit Care 1991; 6: 42-5.        29. Puente J, Carvajal T, Parra S, Miranda D, Sepúlveda C, Wolf M et al. In vitro studies of natural killer cell activity in septic shock patients. Response to a challenge with a-interferon and interleukin-2. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 31: 271-5.       30. Bender B, Winchurch R, Thupari J, Proust J, Adler H, Munster A. Depressed natural killer cell function in thermally injured adults: succesful in vivo and in vitro immunomodulation and the role of endotoxin. Clin Exp Immunol 1988; 71: 1220-5.         31. Mosnaim AD, Wolf M, Maturana P, Mosnaim G, Puente J, Kucuk O et al. In vitro studies of natural killer cell activity in post traumatic stress disorder patients. Response to methionine-enkephalin chalenge.Immunopharmacology 1993; 25: 207-26.       32. Hereman H, Dillen C, Van Damme J, Billiau A. Essential role for natural killer cells in the lethal lipopolysaccharide-induced Shwartzman-like reaction in mice. Eur J Immunol 1994; 24: 1155-60.        33. Carson W, Yu H, Dierksheide J, Pfeffer K, Bouchard P, Clark R et al. A fatal cytokine-induced systemic inflammatory response reveals a critical role for NK cells. J Immunol 1999; 162: 4943-51.       34. Heidecke H, Hecker H, Heeg K, Bartels H, Zantl N, Wagner H et al. Increased susceptibility to postopithout natural killer cells. N Eng J Med 1989; 320: 1731-3.        35. Bogdan C, Nathan C. Modulation of macrophage function by transforming growth factor ß, interleukin-4 and interleukin-10. Ann New York Acad Sci 1993; 685: 713-39.         36. Ross M, Caligiuri M. Cytokine-induced apoptosis of human natural killer cells identifies a novel mechanism to regulate the innate immune response. Blood 1997; 89: 910-8.        37. Biron CA, Byron KS, Sullivan JL. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells. N Eng J Med 1989; 320: 1731-3.       38. Griffin DE, Ward BJ, Jauregui E, Jhonson RT, Vaisberg A. Natural killer cell activity during measless. Clin Exp Immunol 1990; 81: 218-24.        39. Joncas J, Monscak Y, Ghibu F, Alfieri C, Bonin A, Ahronheim G et al. Brief report: killer cell defect and persistent immunological abnormalities in two patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J Med Virol 1989; 28: 110-7.        40. Rinaldo CR Jr, Carney WP, Richter BS. Mechanisms of immunosupression in cytomegaloviral mononucleosis.J Infect Dis 1980; 141: 488-96.        41. Lusso P, Malnati MS, Garzino-Demo A. Infection of Natural Killer Cells by human herpes virus 6. Nature1993; 362: 458-67.         42. Lucia B, Jennings CH, Cauda R. Evidence of a selective depletion of a CD16+ CD56+ CD8+ natural killer subset during HIV infection. Cytometry 1995; 22: 10-5.        43. Sepúlveda C, Puente J, Weinstein C, Wolf M, Mosnaim A. Enhancement of natural killer cell activity in HIV-1-infected subjects by amixture of the calcium ionophore A23187 and the phorbol ester TPA: lack of response to a similar challenge with interleukin-2 or a-interferon. Am J Ther 1997; 4: 413-21.         44. Fawaz L, Sharif-Askari E, Menezes J. Up-regulation of NK cytotoxic activity via IL-15 induction by different viruses: A comparative study. J Immunol 1999; 163: 4473-80.        45. Natural Killer cells and the innate immune system in infectious diseases. Cecilia Sepúlveda C, Javier Puente P. Rev. méd. Chile v.128 n.12 Santiago dic. 2000

Read More